Działanie
Preparat stanowi połączenie ceftazydymu (antybiotyk ß-laktamowy, cefalosporyna III generacji) z awibaktamem – niebetalaktamowym inhibitorem ß-laktamazy; hamuje ß-laktamazy zarówno klas A i C oraz niektórych enzymów klasy D wg klasyfikacji Amblera, w tym ß-laktamazy o szerokim spektrum substratowym (ESBL), karbapenemazy serynowe KPC i OXA-48 oraz enzymy AmpC; nie hamuje enzymów klasy B (metalo-ß-laktamaz) i nie jest w stanie zahamować aktywności wielu enzymów z klasy D. Patogeny wykazujące wrażliwość na lek złożony zawierający ceftazydym i awibaktam w warunkach in vitro: w powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej: drobnoustroje Gram-ujemne – Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; w powikłanych zakażeniach układu moczowego: drobnoustroje Gram-ujemne – E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa; w szpitalnym zapaleniu płuc, w tym respiratorowym zapaleniu płuc: drobnoustroje Gram-ujemne – E. cloacae, E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, Serratia marcescens, P. aeruginosa. Nie określono skuteczności klinicznej wobec wymienionych niżej patogenów, które są istotne dla zarejestrowanych wskazań, choć badania in vitro wskazują, że drobnoustroje te mogą być wrażliwe na lek złożony zawierający ceftazydym i awibaktam jeśli nie wystąpi oporność nabyta: drobnoustroje Gram-ujemne – Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri. Drobnoustroje nie wrażliwe na lek: Staphylococcus aureus (metycylinowrażliwy oraz metycylinooporny), bakterie beztlenowe, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp. Wiązanie z białkami ceftazydymu jak i awibaktamu wynosi odpowiednio ok. 10% oraz 8%. Zarówno ceftazydym jak i awibaktam przenikają do warstwy śluzowej pokrywającej nabłonek dróg oddechowych (ELF) w takim samym stopniu, osiągając w nim stężenia wynoszące ok. 30% stężenia w osoczu. Profile stężenia w czasie są podobne w warstwie śluzowej (ELF) i w osoczu. Ceftazydym nie jest metabolizowany. W preparatach wątroby ludzkiej (mikrosomach i hepatocytach) nie zaobserwowano metabolizmu awibaktamu. T0,5 w fazie eliminacji zarówno ceftazydymu jak i awibaktamu po podaniu dożylnym wynosi ok. 2 h. Ceftazydym i awibaktam wydalane są w postaci niezmienionej z moczem. Mniej niż 1% ceftazydymu wydalane jest z żółcią, a mniej niż 0,25% awibaktamu wydalane jest z kałem.
Dawkowanie
Dożylnie. Zalecane dawkowanie u pacjentów z szacowanym CCr ?51ml/min (oszacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta). Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej: 2 g ceftazydymu + 0,5 g awibaktamu co 8 h, czas trwania wlewu – 2 h, czas trwania leczenia – 5-14 dni; lek stosować w skojarzeniu z metronidazolem w przypadku, gdy wiadomo lub podejrzewa się udział patogenów beztlenowych w procesie zapalnym; lek stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko patogenom Gram-dodatnim, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że mają one udział w procesie zapalnym. Powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek: 2 g ceftazydymu + 0,5 g awibaktamu co 8 h, czas trwania wlewu – 2 h, czas trwania leczenia – 5-10 dni; lek stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko patogenom Gram-dodatnim, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że mają one udział w procesie zapalny. Szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc: 2 g ceftazydymu + 0,5 g awibaktamu co 8 h, czas trwania wlewu – 2 h, czas trwania leczenia – 7-14 dni; lek stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko patogenom Gram-dodatnim, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że mają one udział w procesie zapalny. Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentów z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi: 2 g ceftazydymu + 0,5 g awibaktamu co 8 h, czas trwania wlewu – 2 h, czas trwania leczenia – zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju patogenu(ów) wywołujących zakażenia oraz odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej na leczenie, doświadczenia dotyczące stosowaniu leku dłużej niż 14 dni są ograniczone; lek stosować w skojarzeniu z metronidazolem w przypadku, gdy wiadomo lub podejrzewa się udział patogenów beztlenowych w procesie zapalnym; lek stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko patogenom Gram-dodatnim, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że mają one udział w procesie zapalnym. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowywania dawki. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CCr ?51 – ?80 ml/min) nie ma konieczności dostosowywania dawki. Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z szacowanym CCr ?50 ml/min. Szacowany CCr 31-50 ml/min: 1 g ceftazydymu + 0,25 g awibaktamu co 8 h, czas trwania wlewu – 2 h. Szacowany CCr 16-30 ml/min: 0,75 g ceftazydymu + 0,1875 g awibaktamu co 12 h, czas trwania wlewu – 2 h. Szacowany CCr 6-15 ml/min: 0,75 g ceftazydymu + 0,1875 g awibaktamu co 24 h, czas trwania wlewu – 2 h. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawani hemodializie: 0,75 g ceftazydymu + 0,1875 g awibaktamu co 48 h, czas trwania wlewu – 2 h; ceftazydym i awibaktam są usuwane podczas hemodializy; w dniach, w których pacjent poddawany jest hemodializie, dawkę leku należy podać po zakończeniu hemodializy. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Lek podaje się we wlewie dożylnym o objętości 100 ml trwającym 120 min.
Wskazania
Leczenie następujących rodzajów zakażeń u pacjentów dorosłych: powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej; powikłane zakażenia układu moczowego (cUTI), w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek; szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc. Leczenia zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentów dorosłych z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Nadwrażliwość na jakiekolwiek leki przeciwbakteryjne z grupy cefalosporyn. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny ß-laktamowy lek przeciwbakteryjny (np. penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy).
Środki ostrożności
W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, leczenie preparatem należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie czynności ratunkowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta kiedykolwiek w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na ceftazydym, na inne cefalosporyny lub na jakiekolwiek inne ß-laktamowe leki przeciwbakteryjne. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których uprzednio występowały mniej nasilone reakcje nadwrażliwości na penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy. U pacjentów, u których wystąpi biegunka podczas lub po zastosowaniu leku, należy wziąć pod uwagę rozpoznanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile. W takim przypadku należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem oraz podanie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko C. difficile. Nie należy stosować leków, które hamują perystaltykę jelit. Ceftazydym oraz awibaktam są eliminowane przez nerki – konieczna jest redukcja dawki stosownie do stopnia zaburzenia czynności nerek. W przypadkach, gdy ceftazydym był stosowany u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek bez zmniejszania dawki zgłaszano niekiedy występowanie następstw neurologicznych, w tym drżenia, mioklonii, bezdrgawkowego stanu padaczkowego, drgawek, encefalopatii oraz śpiączki. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy dokładnie kontrolować wartości szacowanego CCr, ponieważ u niektórych pacjentów, szczególnie w początkowej fazie zakażenia, CCr szacowany na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy może szybko ulegać zmianom. Równoczesne leczenie z zastosowaniem dużych dawek cefalosporyn oraz leków o działaniu nefrotoksycznym, takich jak aminoglikozydy lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid), może niekorzystnie wpływać na czynność nerek. Stosowanie preparatu może powodować występowanie dodatniego wyniku bezpośredniego testu antyglobulinowego (DAGT lub testu bezpośredniego Coombsa), co może zakłócać wyniki próby krzyżowej krwi i (lub ) może powodować lekozależną niedokrwistość immunohemolityczną. O ile serokonwersja w teście bezpośrednim Coombsa u pacjentów przyjmujących lek występowała często w badaniach klinicznych, nie stwierdzono oznak hemolizy u pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpił dodatni wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego. Jednakże, nie można wykluczyć możliwości wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej w związku z leczeniem preparatem. Pacjentów, u których wystąpiła niedokrwistość w trakcie lub po zakończeniu leczenia preparatem należy przebadać pod kątem takiej możliwości. Stosowanie leku złożonego zawierającego ceftazydym+awibaktam w leczeniu pacjentów z zakażeniami wywołanymi tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi, z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi, jest oparte na doświadczeniu ze stosowania samego ceftazydymu oraz na ekstrapolacjach zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych leku złożonego zawierającego ceftazydym+awibaktam. W przypadku, gdy stwierdza się lub podejrzewa udział drobnoustrojów Gram-dodatnich i beztlenowych w procesie zapalnym należy zastosować dodatkowe leki przeciwbakteryjne. Spektrum hamującego działania awibaktamu obejmuje wiele enzymów, które inaktywują ceftazydym, w tym beta-laktamazy klasy A oraz klasy C wg klasyfikacji Amblera. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest w stanie zahamować aktywności wielu enzymów z klasy D. Przedłużone stosowanie leku może skutkować nadmiernym wzrostem niewrażliwych drobnoustrojów (np. enterokoków, grzybów), co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich działań terapeutycznych. 1 fiolka zawiera 6,44 mmol (ok. 148 mg) sodu, co odpowiada 7,4% maksymalnego dziennego spożycia sodu według zaleceń WHO (maksymalna dzienna dawka leku odpowiada 22,2% maksymalnego dziennego spożycia sodu wg WHO).
Niepożądane działanie
Bardzo często: pozytywny wynik bezpośredniego testu Coombsa. Często: kandydoza (w tym drożdżakowe zapalenie pochwy i sromu oraz drożdżyca jamy ustnej), eozynofilia, zwiększona liczba płytek krwi, małopłytkowość, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, GGT, LDH, fosfatazy zasadowej we krwi, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka, świąd, zakrzep w miejscu podania leku, zapalenie żyły w miejscu wlewu, gorączka. Niezbyt często: zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, neutropenia, leukopenia, zwiększona liczba limfocytów, parestezje, nieprawidłowe odczuwanie smaku, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, ostre uszkodzenie nerek. Bardzo rzadko: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Częstość nieznana: agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, reakcja anafilaktyczna, żółtaczka, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych (1 badanie kliniczne, 61 pacjentów) był podobny do profilu obserwowanego w populacji osób dorosłych z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej.
Ciąża i laktacja
Lek powinien być stosowany podczas ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Ceftazydym przenika w niewielkich ilościach do mleka kobiecego. Nie wiadomo czy awibaktam przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Decyzję dotyczącą przerwania karmienie piersią lub przerwania/odstąpienia od leczenia preparatem, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści wynikających dla kobiety z leczenia preparatem. Nie są dostępne żadne dane dotyczące wyników badań u zwierząt z zastosowaniem ceftazydymu. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu awibaktamu na płodność.
Uwagi
Po podaniu leku możliwe jest wystąpienie działań niepożądanych (np. zawroty głowy), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ceftazydym może wpływać na testy z zastosowaniem metod opartych na redukcji miedzi (metody Benedicta, Fehlinga, Clinitest) służących do wykrywania cukru w moczu prowadząc do uzyskania wyników fałszywie dodatnich; nie wpływa na wyniki testów enzymatycznych wykrywających cukier wmoczu.
Interakcje
W warunkach in vitro, awibaktam jest substratem transporterów OAT1 oraz OAT3, co może przyczyniać się do czynnego wychwytu awibaktamu z krwi i w ten sposób wpływać na wydalanie leku z organizmu. Probenecyd (silnie działający inhibitor OAT) hamuje ten wychwyt 56-70% w warunkach in vitro i może wpływać na eliminację awibaktamu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania awibaktamu oraz probenecydu. Awibaktam nie wykazywał w warunkach in vitro istotnego działania hamującego wobec enzymów cytochromu P450. Awibaktam oraz ceftazydym w stężeniach istotnych klinicznie nie wykazywały w warunkach in vitro działania indukującego wobec enzymów cytochromu P450 oraz nie hamują głównych transporterów nerkowych lub wątrobowych (prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji na tle tych mechanizmów jest oceniane jako małe). Nie występuje żadna interakcja między ceftazydymem a awibaktamem, a także między lekiem złożonym zawierającym ceftazydym+awibaktam a metronidazolem. Równoczesne leczenie z zastosowaniem dużych dawek cefalosporyn oraz leków o działaniu nefrotoksycznym, takich jak aminoglikozydy lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid) może niekorzystnie wpływać na czynność nerek. Chloramfenikol wykazuje w warunkach in vitro działanie antagonistyczne względem ceftazydymu oraz innych cefalosporyn. Kliniczna istotność tego spostrzeżenia jest nieznana, lecz ze względu na możliwość oddziaływania antagonistycznego w warunkach in vivo należy unikać stosowania tej kombinacji leków.